β-Caryophyllen

Kurzdefinition

β-Caryophyllen (BCP, C₁₅H₂₄, MW 204,35 g/mol) ist ein bicyclisches Sesquiterpen, das als einziges bekanntes pflanzliches Cannabinoid selektiv den CB2-Rezeptor des endocannabinoiden Systems aktiviert. Es ist in den meisten Cannabis-Chemovaren ein Hauptbestandteil des Terpenprofils und gleichzeitig ein regulärer Lebensmittelzusatzstoff.

Wissenschaftliche Beschreibung

β-Caryophyllen (IUPAC: (1R,4E,9S)-4,11,11-Trimethyl-8-methylenbicyclo[7.2.0]undec-4-en) enthält ein seltenes trans-Doppelbindung innerhalb eines 9-Ring-Systems sowie eine exocyclische Methylengruppe. Die Summenformel C₁₅H₂₄ ergibt ein Molekulargewicht von 204,35 g/mol (CAS 87-44-5). Der Siedepunkt liegt bei 119–121 °C (bei 10 mmHg), die Dichte bei 0,905 g/cm³ und der Brechungsindex bei n²⁰D ≈ 1,499.

Das Molekül liegt als zwei Isomere vor: - (E)-β-Caryophyllen (trans): Hauptisomer in Cannabis, Pfeffer, Gewürznelken - (Z)-β-Caryophyllen (cis; Iso-Caryophyllen): Seltener, in Hopfen und Pinien

Im Gegensatz zu den meisten Terpenen bindet BCP selektiv an den CB2-Rezeptor (Ki = 155 ± 4 nM für das E-Isomer; Ki = 485 ± 24 nM für das Z-Isomer) und fungiert als vollständiger CB2-Agonist (Gertsch et al., 2008). Diese Eigenschaft unterscheidet es fundamental von anderen Cannabis-Terpenen.

Die oxidative Derivatisierung führt zu Caryophyllen-Oxid (β-Caryophyllene-Oxid), das ebenfalls pharmakologisch aktiv ist und NMDA-Rezeptoren sowie Opioid-Systeme moduliert.

Chemische Struktur und charakteristische Merkmale

Bicyclisches Sesquiterpengrundgerüst

β-Caryophyllen besteht aus einem Cyclononadien-Ring, der über eine (E)-konfigurierte Doppelbindung die charakteristische trans-Verknüpfung aufweist, und einem Cyclobutangering, der über eine exocyclische Methylengruppe (=CH₂) mit dem größeren Ring verknüpft ist. Die cis/trans-Isomerie ist entscheidend für die CB2-Rezeptor-Affinität.

Trivialnamen und Identifikation

• PubChem CID 5281515
• FEMA-GRAS-Nummer (Lebensmittelzusatzstoff): 2252
• Flavis-Nummer (EU-Aromenverordnung): 01.007
• GC-MS: m/z 93 (Basispeak), 133, 161, 204 (M⁺)

Biosynthese in Cannabis sativa

FPP-abhängige Sesquiterpensynthasen

β-Caryophyllen wird über den mevalonat-abhängigen FPP-Weg (Farnesylpyrophosphat, C₁₅) in den Trichomzellen von Cannabis sativa biosynthetiert:

1. Acetyl-CoA → HMG-CoA → Mevalonat → IPP/DMAPP (zytosolisch, Mevalonat-Weg)
2. IPP + DMAPP → GPP → FPP (Farnesylpyrophosphat; FPPS)
3. FPP → β-Caryophyllen + PPi (β-Caryophyllen-Synthase; TPS3/TPS8-Familie)

Das Schlüsselenzym, die (E)-β-Caryophyllen-Synthase, wurde in Cannabis sativa kloniert und exprimiert (Booth et al., 2017). Die Genexpression wird durch Licht, UV-Straße und Herbivorie auf transkriptioneller Ebene hochreguliert.

Co-Produkte der Biosynthese

Die β-Caryophyllen-Synthase in Cannabis produziert typischerweise neben BCP (Hauptkomponente) auch geringe Mengen α-Humulen (Ringöffnungs-Isomer) und Isocaryophyllen (Z-Isomer), was das natürliche Verhältnis dieser drei Metaboliten im Cannabis-T erklärt (Bohlmann et al., 1998; Sachan et al., 2006).

Vorkommen und Chemovar-Prävalenz

Rolle in Cannabis

β-Caryophyllen ist das quantitativ dominierende Sesquiterpen in den meisten Cannabis-Chemovaren und häufig eines der Top-3-Terpene (neben Myrcen und/oder Limonen/α-Pinen). In Analysen von Industriehanf- und medizinischen Cannabis-Sorten bildet BCP typischerweise 5–35 % des Gesamtspektrums (Schwabe et al., 2019; Mudge et al., 2018).

Sorten mit besonders hohen Werten (>25 %) umfassen: - Girl Scout Cookies (GSC) - Gorilla Glue - OG Kush - Chemdog

Diätetisches Vorkommen

Als dietäres Cannabinoid kommt β-Caryophyllen regelmäßig in der menschlichen Nahrung vor: - Schwarzer Pfeffer (Piper nigrum): 5–15 % - Gewürznelken (Syzygium aromaticum): 5–20 % - Hopfen (Humulus lupulus): 5–30 % - Rosmarin, Oregano, Basilikum: 1–10 % - Kreuzblütler-Gemüse (indirekt über BCP-haltige Gewürze)

Pharmakologische Relevanz (Kat 19-23)

CB2-Rezeptor-Agonismus: PrimärMechanismus

Der wichtigste pharmakologische Wirkmechanismus ist die selektive Aktivierung des CB2-Rezeptors (Ki = 155 nM für (E)-BCP), was Gertsch et al. (2008) in einer bahnbrechenden Arbeit nachwiesen:

• In-vitro-Bindung: (E)-BCP verdrängt [³H]CP-55,940 spezifisch vom humanen CB2-Rezeptor, nicht vom CB1-Rezeptor.
• Signaltransduktion: Adenylatcyclase-Hemmung (cAMP-Reduktion), intrazelluläre Ca²⁺-Transienten in CB2-exprimierenden HL60-Zellen, Aktivierung von ERK1/2- und p38-MAPK.
• In-vivo-Bestätigung: Perorale Gabe von BCP (5–10 mg/kg) reduziert Carrageenan-induzierte Ödeme bei Wildtypmäusen, nicht aber bei CB2-Knockout-Mäusen (Cnr2⁻/⁻).

Klinische Bedeutung: Die CB2-Aktivierung ist ein vielversprechender Ansatz für die Behandlung von Entzündungsschmerzen, neurodegenerativen Erkrankungen und Suchterkrankungen – ohne psychoaktive Effekte (CB1-unabhängig).

Entzündungshemmende Wirkung

BCP zeigt in verschiedenen Modellen signifikante entzündungshemmende Effekte:

Mechanismus: CB2-vermittelte Suppression der NF-κB-Signaltransduktion, Reduktion proinflammatorischer Zytokine (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8) und Hemmung der COX-2-Expression.

Antinozizeptive Wirkung

Katsuyama et al. (2013, PMID 23138934) wiesen nach, dass die intraplantare Injektion von BCP antinozizeptive Effekte im Kapsaicin-Test auslöst, die durch: - AM630 (CB2-Antagonist) vollständig blockiert werden - Naloxon und β-Funaltrexamin (μ-Opioid-Antagonist) teilweise blockiert werden

Dies zeigt einen dualen Mechanismus: CB2-vermittelte Freisetzung von β-Endorphin aus Keratinozyten, gefolgt von lokaler μ-Opioid-Rezeptor-Aktivierung. Die Kombination von BCP mit Morphin zeigte synergistische antinozizeptive Effekte.

Klauke et al. (2014, PMID 24210682) bestätigten die analgetische Wirkung in Modellen entzündlicher und neuropathischer Schmerzen, die durch CB2-Antagonisten vollständig aufgehoben wurde.

Anxiolytische und antidepressogene Effekte

Bahi et al. (2014, PMID 24930711) zeigten, dass BCP (50 mg/kg, i.p.) in Mäusen: - Angstverhalten im Elevated Plus Maze signifikant reduziert - Immobilitätszeit im Tail Suspension Test und Forced Swim Test verringert - Fütterungslatenz im Novelty-Suppressed-Feeding-Test reduziert

Alle Effekte wurden durch AM630 (CB2-Antagonist) vollständig blockiert, was die CB2-Abhängigkeit beweist.

Wirkung auf Suchterkrankungen

BCP zeigt vielversprechende Ergebnisse in Tiermodellen für Substanzgebrauchsstörungen:

Mechanismus: CB2-vermittelte Modulation dopaminerger Neuronen im VTA (Ventrales Tegmentales Areal) und der Nucleus-Accumbens-Aktivität, sowie PPARα/PPARγ-Aktivierung (Galaj et al., 2021).

Hepatoprotektive und kardioprotektive Effekte

BCP zeigt in Tiermodellen: - Hepatoprotektion: Reduktion der Leberfibrose durch Hemmung von TGF-β/Smad3-Signalweg und oxidativem Stress (Noroozi et al., 2025) - Kardioprotektion: Reduktion der Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizität durch Nrf2/HO-1-Aktivierung und NF-κB-Suppression (Nagoor Meeran et al., 2021)

Pharmakokinetik und Sicherheit

β-Caryophyllen ist als GRAS-Substance (Generally Recognized as Safe) von der FDA eingestuft und als Lebensmittelzusatzstoff (FEMA 2252) zugelassen. In einer systematischen toxikologischen Bewertung (Schmitt et al., 2016, PMID 27358239) wurden bei Dosierungen bis 700 mg/kg/Tag über 90 Tage keine adversen Effekte bei Ratten beobachtet.

Anbau-Relevanz (Kat 02: Sesquiterpene)

Einflussfaktoren auf BCP-Gehalt

1. Genetik: Sorten mit aktivem β-Caryophyllen-Synthase-Allel (z. B. OG Kush, GSC) produzieren konstitutiv höhere Mengen.
2. Reifegrad: Späte Ernte (vollständige Trichomreife) erhöht den BCP-Gehalt; unreife Blüten zeigen niedrigere Sesquiterpen-Anteile.
3. Temperatur: Moderate Temperaturen (20–26 °C) optimieren die Sesquiterpen-Akkumulation; hohe Temperaturen (>30 °C) begünstigen die Volatilisierung.
4. Licht: UV-B-Strahlung steigt die TPS-Expression und damit die BCP-Produktion.
5. Nährstoffversorgung: Ausreichende Schwefel-Versorgung ist für die Sesquiterpen-Biosynthese essentiell (C₁₅-Skelett).

Stabilität und Lagerung

BCP ist oxidativ stabiler als Monoterpenen (höherer Siedepunkt, geringere Volatilität). Oxidation führt zu Caryophyllen-Oxid, das ebenfalls pharmakologisch aktiv ist. Lagerung bei 15–21 °C, 55–62 % relativer Luftfeuchte und lichtgeschützt minimiert Verluste.

Verwandte Begriffe

• alpha-humulen
• caryophyllen-oxid
• cb2-rezeptor-agonismus
• dietary-cannabinoid
• entourage-effekt
• cannabis-chemovar-typisierung
• ppar-gamma-aktivierung

Quellen

1. Gertsch J, Leonti M, Raduner S, et al. Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(26):9099–9104. doi: 10.1073/pnas.0803601105. PMID: 18574142.

2. Bahi A, Al Mansouri S, Al Memari E, Al Ameri M, Nurulain SM, Ojha S. β-Caryophyllene, a CB2 receptor agonist produces multiple behavioral changes relevant to anxiety and depression in mice. Physiol Behav. 2014;135:119–124. doi: 10.1016/j.physbeh.2014.06.003. PMID: 24930711.

3. Katsuyama S, Mizoguchi H, Kuwahata H, et al. Involvement of peripheral cannabinoid and opioid receptors in β-caryophyllene-induced antinociception. Eur J Pain. 2013;17(5):664–675. doi: 10.1002/j.1532-2149.2012.00242.x. PMID: 23138934.

4. Klauke AL, Racz I, Pradier B, et al. The cannabinoid CB2 receptor-selective phytocannabinoid beta-caryophyllene exerts analgesic effects in mouse models of inflammatory and neuropathic pain. Eur Neuropsychopharmacol. 2014;24(4):608–620. doi: 10.1016/j.euroneuro.2013.10.008. PMID: 24210682.

5. Hashiesh HM, Sharma C, Goyal SN, et al. A focused review on CB2 receptor-selective pharmacological properties and therapeutic potential of β-caryophyllene, a dietary cannabinoid. Biomed Pharmacother. 2021;140:111639. doi: 10.1016/j.biopha.2021.111639. PMID: 34091179.

6. Al Mansouri S, Ojha S, Al Maamari E, Al Ameri M, Nurulain SM, Bahi A. The cannabinoid receptor 2 agonist, β-caryophyllene, reduced voluntary alcohol intake and attenuated ethanol-induced place preference and sensitivity in mice. Pharmacol Biochem Behav. 2014;124:260–268. doi: 10.1016/j.pbb.2014.06.025. PMID: 24999220.

7. Galaj E, Bi GH, Moore A, et al. Beta-caryophyllene inhibits cocaine addiction-related behavior by activation of PPARα and PPARγ: repurposing a FDA-approved food additive for cocaine use disorder. Neuropsychopharmacology. 2021;46(4):860–870. doi: 10.1038/s41386-020-00885-4. PMID: 33069159.

8. Schmitt D, Levy R, Carroll B. Toxicological evaluation of β-caryophyllene oil. Int J Toxicol. 2016;35(5):558–567. doi: 10.1177/1091581816655303. PMID: 27358239.

Status: review – Wissenschaftliche Monographie zu Lehrzwecken. Keine Handlungsempfehlung.