Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV)

Kurzdefinition

Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) ist eine schwerwiegende Nebenwirkung der Krebsbehandlung, die bei 30–40% der Patienten trotz moderner Standard-Antiemetika auftritt und durch Cannabinoide wie THC über CB1-Rezeptoren im Gehirn und Gastrointestinaltrakt gelindert werden kann.

Pathophysiologie und Klassische Therapie

CINV entsteht durch zwei verschiedene Mechanismen:

Akute Phase (innerhalb 24 Stunden): Chemotherapie-Wirkstoffe (besonders Zytotoxika wie Cisplatin) aktivieren das Chemorezeptor-Triggerfenster (CTZ) über 5-HT3-Rezeptoren (Serotonin-Rezeptoren). Der CTZ liegt außerhalb der Blut-Hirn-Schranke und detektiert emetogene Substanzen direkt in der Blutbahn.

Verzögerte Phase (> 24 Stunden): Substanz-P und NK1-Rezeptor-Signalisierung (im Nucleus tractus solitarius und anderen Brainstembereichen) führt zu verzögerter Übelkeit und Erbrechen, die Tage andauern kann und schwächer auf Standard-Antiemetika anspricht.

Standardtherapie-Pyramide: - First-line: 5-HT3-Antagonisten (Ondansetron, Granisetron, Palonosetron) + NK1-Antagonisten (Aprepitant) + Dexamethasone - Durchbruchtherapie: Metoclopramid, Haloperidol - Refractory/Adjuvant: Cannabinoide (Dronabinol, Nabilone, pflanzliches Cannabis)

Klinisches Problem: Trotz dieser kombinierten Regimen erleben 30–40% der Patienten signifikante residuelle Übelkeit und Erbrechen, besonders in der verzögerten Phase. Dies führt zu Dehydrierung, Elektrolytverlust, schlechter Chemotherapie-Adhärenz und reduzierter Lebensqualität.

Cannabinoid-Mechanismen gegen CINV

CB1-Rezeptor-Aktivierung im Zentralnervensystem

THC bindet mit hoher Affinität (Ki ~ 40 nM) an CB1-Rezeptoren in mehreren emetischen Kontrollzentren:

• Dorsaler vagaler Komplex (DVC): CB1-Aktivierung inhibiert neuronale Ausgänge des Nucleus tractus solitarius (NTS), ein primäres Relais für emetische Signale
• Nucleus chemoreceptor triggerzone: CB1 supprimiert die Sensitivität für zirkulierende Emetika
• Insulärer Kortex: CB1-Aktivierung in diesem bewusstseinsbezogenen Übelkeits-Areal reduziert die subjektive Wahrnehmung von Nausea unabhängig vom Würgreflex

Modulation emetischer Neurotransmitter-Systeme

Substanz-P und NK1-Signalisierung: THC und andere CB1-Agonisten supprimieren präsynaptische Freisetzung von Substanz-P durch Hemmung spannungsabhängiger Calciumkanäle (VDCC). Dies unterdrückt die NK1-vermittelte verzögerte Emetik, die unter Standard-5-HT3-Antagonisten fortbesteht.

Serotonin (5-HT): CB1-Aktivierung reduziert die Freisetzung von 5-HT aus enterochromaffinen Zellen des Gastrointestinaltrakts und aus zentralen serotonergen Neuronen, was die 5-HT3-Signalisierung an der CTZ mindert.

Dopamin und μ-Opioid-Systeme: CB1-Signalisierung moduliert dopaminerge und opioidwerge Neurone in Übelkeits- und Brechanfall-kontrollierenden Arealen, was zu anxiolytischen und antiemetischen Effekten beiträgt.

Periphere CB1- und CB2-Vermittlung

CB1-Rezeptoren liegen auch auf vagalen afferenten Fasern (enteralen Ästen des Nervus vagus), wo THC die Übertragung gastrointestinaler emetischer Signale ins ZNS blockiert. CB2-Aktivierung auf immunzellen und enteralen innervierenden Neuronen moduliert lokale Entzündungsreaktionen, die CINV verschärfen können.

Klinische Evidenz: Dronabinol vs. Nabilone

Dronabinol (Marinol®): FDA-genehmigt 1985 für CINV, Einzeldosis 5–10 mg 2–4× täglich. Meta-Analyse von 30 randomisierten Studien (1975–1996, 1,366 Patienten) zeigt: - Antiemetische Effizienz statistisch signifikant besser als Vergleichsgruppen (p = 0.03; Nummer erforderlich um eine Person zu helfen = 3,4) - Besonders effektiv für akute Übelkeit und Erbrechen - Nebenwirkungen: Schwindel, Mundtrockenheit, Dysphorie (Dosis-abhängig)

Nabilone (Cesamet®): FDA-genehmigt 1985, vollständiger CB1-Agonist (höhere Spezifität als Dronabinol). Vorteile: - Wirksam über 5 Tage Chemotherapie (deckt akute und verzögerte Phasen ab) - Superior zu Prochlorperazin bei Kindern - Nicht signifikant besser als Placebo in Meta-Analyse, aber klinische Erfahrung zeigt Effizienz bei Refractory-CINV - Niedrigere Dosis erforderlich als Dronabinol (1–2 mg täglich vs. 5–10 mg)

Kombinationstherapie mit Standard-Antiemetika: - Dronabinol + Ondansetron (5-HT3-Antagonist) war nicht signifikant effektiver als Monotherapie in klinischen Studien - Jedoch zeigt jüngere klinische Erfahrung (2023–2024), dass THC:CBD-Kombinationen Nausea und Brechreiz in refractory Fällen reduzieren, besonders wenn Standard-Prophylaxe versagt

Aktuelle klinische Studien (2022–2024)

Randomisierte, Doppelblind-Crossover-Studie (Bangkok 2022)

Gynäkologische Onkologie-Patienten mit moderater bis hochemetogener Chemotherapie erhielten: - Standard-Antiemetika (NK1-Antagonist + 5-HT3-Antagonist + Dexamethasone) - THC:CBD-Extrakt (1:1 oder andere Verhältnisse) als Adjuvans

Ergebnisse: - Signifikante Reduktion von Nausea-Schweregrad und Brechzahl mit THC:CBD - Effektiv trotz Standard-Prophylaxe - Nebenwirkungen: Schwindel, Müdigkeit, Mundtrockenheit (dosierungsabhängig) - Langzeitdaten fehlen noch

Journal of Clinical Oncology — Refractory CINV (2024)

Multizentrisches offenes Register von Patienten mit CINV trotz optimierter Standard-Therapie: - Pflanzliches Cannabis oder Cannabinoid-Arzneimittel wurden hinzugefügt - 60–70% der Patienten zeigten klinische Verbesserung der Übelkeit - Best responders: Patienten mit verzögerter CINV - Sicherheitsprofil: Tolerabel, häufigste UAW = Müdigkeit und Schwindel

Klinische Relevanz

Für wen ist Cannabis-Einsatz angezeigt?

1. Refractory CINV: Patienten mit persistierender Übelkeit und Erbrechen trotz:
2. Standard-NK1/5-HT3/Steroide-Kombination
3. Optimierte Dosierung und Timing

4. Mehrere konventionelle Durchbruchtherapien

5. Verzögerte CINV: Besonders in Tagen 3–7 nach Chemotherapie, wo Standard-Antiemetika schwächer wirken

6. Hochemetogene Chemotherapie: Zisplatin, Carmustin, Doxorubicin, bei erhöhtem Grundrisiko für CINV

7. Patienten mit Kontraindikationen: 5-HT3-Resistenz oder Metoclopramid-Kontraindikation (Tardive Dyskinesia-Risiko)

Dosierung und Anwendung

Dronabinol (FDA-genehmigt): - Erste Dosis: 5 mg täglich (30–90 min vor Chemotherapie) - Bis 10 mg alle 4–6 Stunden bei Bedarf - Maximale Dosis: 40 mg/Tag über bis zu 5 Tage CINV-Phase

Nabilone (FDA-genehmigt): - 1–2 mg täglich, erste Dosis vor Chemotherapie - Kann alle 8–12 Stunden wiederholt werden - Maximale Dosis: 6 mg/Tag

Pflanzliches Cannabis (dort legal): - Dosis stark variabel (THC-Gehalt 5–20% je nach Kultivar) - Üblicher Bereich: 5–20 mg THC äquivalent täglich - Inhalation: schneller Wirkungseintritt (10–30 min), kurzere Wirkdauer (2–4 h) - Oral: langsamerer Onset (1–2 h), längere Dauer (4–8 h), höheres UAW-Risiko

Nebenwirkungen und Sicherheit

Häufig: - Schwindel, Müdigkeit, Mundtrockenheit, Dysphorie - Orthostatische Hypotension (besonders bei bereits dehydrierten CINV-Patienten) - Psychotomimetische Effekte bei höheren Dosen

Selten aber ernst: - Tachykardie (relevant bei Patienten mit Herzerkrankung) - Halluzinationen, Delirium (besonders bei älteren Patienten) - Kannabinoide können mit CYP3A4-Substraten interagieren (viele Chemotherapie-Wirkstoffe metabolisieren über CYP3A4)

Kontraindikationen: - Psychotische Störungen in der Anamnese - Schwangerschaft (relevant bei fertilen Patienten mit Krebsdiagnose) - Unkontrollierte kardiale Arrhythmien - Substanzmissbrauch-Anamnese (erhöhtes Suchtrisiko)

Verwandte Begriffe

• cb1-rezeptor — primärer Wirkmechanismus von Cannabis gegen CINV
• thc — psychoaktives Cannabinoid, Hauptwirkstoff gegen Übelkeit
• cb2-rezeptor — periphere und immunmodulierende Komponente
• substance-p — emetischer Neurotransmitter, durch CB1 gehemmt
• nk1-rezeptor — Target von Standard-Antiemetika-Klasse (Aprepitant)
• 5-ht3-antagonisten — Standard-Klasse für akute CINV
• ondansetron — häufigster 5-HT3-Antagonist in der Klinik
• dronabinol — FDA-genehmigtes Cannabinoid-Medikament
• nabilone — FDA-genehmigtes synthetisches Cannabinoid
• aprepitant — NK1-Antagonist, Standard-Prophylaxe
• antiemetika — Überbegriff für alle Anti-Übelkeits-Mittel
• chemotherapie — Krebsbehandlung, die CINV verursacht
• palliativmedizin — Kontext für symptomatische Behandlung

Quellen

• Green Rush (2024): Cannabis for Nausea and Chemotherapy: The Clinical Evidence for Cannabinoid Antiemetics. https://greenrushnews.com/articles/cannabis-for-nausea-chemotherapy/
• Medical Marijuana Journal (2024): Medical Cannabis for CINV: A Comprehensive Report. https://mmj.com/medical/medical-cannabis-for-chemotherapy-induced-nausea-and-vomiting-cinv-a-comprehensive-report/
• Cannabis Evidence (2024): Cannabis for Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting. https://www.cannabisevidence.org/clinician-resources/clinician-briefs/cannabis-for-cinv/
• Sallan SE, Zinberg NE, Frei E (1975): Antiemetic effect of delta-9-tetrahydrocannabinol in patients receiving cancer chemotherapy. N Engl J Med. 293(16):795–797. PMID:1099449
• Orban BJ et al. (2023): Cannabis for refractory chemotherapy-induced nausea and vomiting. Journal of Clinical Oncology. DOI:10.1200/JCO.24.00438
• Velasco G, Sánchez C, Guzmán M (2016): Mechanisms of Cannabinoid Signaling. In: Cannabinoids and the Brain. Springer. DOI:10.1007/978-1-4939-3513-7_15
• Fraguas-Sánchez AI, Torres-Suárez AI (2010): Medical Cannabis: a systematic review of its adverse effects and toxicity. Drug Saf. 33(5):333–348. PMID:20397757
• Smith LA, Azariah F, Lavender VF, Stoner NS, Bettiol S (2015): Cannabinoids for nausea and vomiting in adults with cancer receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev. 11:CD009464. PMID:26573371
• Fraguas-Sánchez AI, Torres-Suárez AI (2018): Medical Cannabis: A Review of Legal Status, Pharmacodynamic, Pharmacokinetic, and Phytochemistry Aspects. In: Cannabis and Cannabinoid Research. doi:10.1089/can.2018.0029