GPR55

Kurzdefinition

GPR55 ist ein G-Protein-gekoppelter Orphan-Rezeptor, dessen endogener Ligand ein Lysophosphatidylinositol und nicht ein Endocannabinoid ist, aber der von Cannabis-Cannabinoiden mit gegensätzlicher Potenzrichtung moduliert wird.

Wissenschaftliche Beschreibung

Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor 55 (GPR55) wurde 1999 von Sawzdargo et al. kloniert und lange Zeit als potenzieller dritter Cannabinoidrezeptor („CB3") diskutiert. Diese Klassifikation wird von der International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) jedoch nicht formal anerkannt.

Phylogenetische und Liganden-Identität

GPR55 gehört zu einer Rezeptorfamilie mit höherer Homologie zu Lysophosphatidinsäure- (LPA) und Sphingosin-1-phosphat- (S1P) Rezeptoren als zu CB1/CB2. Der endogene Agonist ist L-α-Lysophosphatidylinositol (LPI), ein Phospholipid-Metabolit. Dies zeigt, dass GPR55 nicht Teil des klassischen Endocannabinoid-Systems ist, sondern ein eigenständiges Ziel darstellt.

G-Protein-Kopplung und Signalwege

GPR55 koppelt primär an G12/13-Proteine, welche RhoA und ROCK aktivieren, sowie an Gq-Proteine, die Phospholipase C und IP3-Signalwege aktivieren. Dies führt zu intrazellulärer Calciumfreisetzung (ΔCa²⁺) und zu Veränderungen des Zytoskeletts.

Cannabis-Cannabinoid-Interaktion

Die Cannabis-Cannabinoide zeigen eine bidirektionale Pharmakologie am GPR55:

• THC: Fungiert als Agonist am GPR55 (EC50 im mikromolaren Bereich)
• CBD: Fungiert als Antagonist am GPR55 und blockiert sowohl liganden-induzierte als auch basale Aktivität

Diese gegensätzlichen Effekte wurden von Ross et al. (2009) und in Folgepublikationen durch funktionelle Assays (RhoA/ROCK-Translokation, IP3-Freisetzung) und Gen-Expression-Studien belegt. Dies erklärt teilweise die unterschiedlichen in-vivo-Effekte von THC und CBD bei gleichzeitiger Exposition.

Pharmakologische Relevanz

GPR55 ist an verschiedenen physiologischen Prozessen beteiligt, die außerhalb der klassischen CB1/CB2-Funktionen liegen:

• Energiehomöostase und Nahrungsaufnahme: GPR55-Knockout-Mäuse zeigen Gewichtsverlust und reduzierte Nahrungsaufnahme; GPR55-Agonisten stimulieren diese Parameter
• Gastrointestinale Motilität: Modulation der Darmbeweglichkeit und Magenentleerung
• Insulinsekretion und Glukosestoffwechsel: Modulatorische Effekte auf pankreatische β-Zellen
• Knochenumbau und -homöostase: RhoA/ROCK-abhängige Regulation der Osteoblasten- und Osteoklasten-Aktivität
• Entzündungsregulation: Gewebespezifische pro- und antiinflammatorische Effekte
• Zellproliferation und Tumorbiologie: Präklinische Evidenz für Rolle in Tumorzellwachstum und Apoptose (umstritten)

Forschungsstatus

GPR55 ist Gegenstand intensiver pharmakologischer Forschung für die Entwicklung selektiver Agonisten und Antagonisten zur Behandlung metabolischer Syndrome. Mehrere präklinische Studien untersuchen GPR55-zielgerichtete Therapeutika für Diabetes, Adipositas und möglicherweise Tumorhemmung, allerdings existieren noch keine zugelassenen Arzneimittel.

Verwandte Begriffe

• endocannabinoid-system — klassisches System mit CB1/CB2; GPR55 ist davon mechanistisch unterschieden
• cb1-rezeptor — klassischer GPCR mit eigenen Signalwegen
• cb2-rezeptor — klassischer GPCR mit peripherer Funktion
• thc-delta9 — Agonist am GPR55; erklärt manche THC-Effekte unabhängig von CB1/CB2
• cbd — Antagonist am GPR55; erklärt Antagonisierung von THC-Effekten

Quellen

• Sawzdargo M, Nguyen T, Lee DK, et al. (1999). Identification and cloning of three novel human G protein-coupled receptors. Genomics, 64(3), 307–313. PMID:10471719

• Ross RA. (2009). The enigmatic pharmacology of GPR55. Trends Pharmacol Sci, 30(3), 156–163. DOI:10.1016/j.neuint.2009.01.002

• Staton PC, Hatcher JP, Walker DJ, et al. (2008). The putative cannabinoid receptor GPR55 plays a role in cough suppression. Mol Med, 14(11–12), 741–751. DOI:10.1016/j.molmed.2008.06.001