Spastik bei Multipler Sklerose

Kurzdefinition

Eine unwillkürliche, persistente Muskelsteifheit und Krämpfe, die bei über 80 Prozent der Multiplen-Sklerose-Patienten auftritt und durch Cannabis-basierte Therapeutika wie Sativex teilweise wirksam gelindert werden kann.

Wissenschaftliche Beschreibung

Spastik bei Multipler Sklerose (MS) resultiert aus einer Dysfunktion der motorischen Kontrollzirkuite im Rückenmark und Hirnstamm, hervorgerufen durch demyelinisierende Läsionen der kortikospinalen Fasern. Diese Läsionen unterbrechen oder schwächen die deszendierenden inhibitorischen Signale vom Motorkortex und präfrontalen Regionen zum Rückenmark. Das Ergebnis ist ein Ungleichgewicht zwischen exzitatorischen Glutamat-Signalen und inhibitorischen GABA-Signalen, das zu einer Überaktivität der Dehnungsreflexe und zu anhaltender Muskelsteifheit führt.

Die Manifestation ist typisch für eine obere Motoneuron-Läsion (UMNL): Spastik tritt typischerweise in den Beinen, der Rumpfmuskulatur und weniger häufig in den Armen auf. Die klinische Schweregrad wird häufig mit der Modified Ashworth Scale (MAS) quantifiziert, und die subjektive Belastung mit der Spasticity Numeric Rating Scale (NRS) erfasst.

Pathophysiologie der MS-assoziierten Spastik

Primärer Mechanismus: 1. Demyelinisierung der Pyramidenbahn und kortikospinalen Neuronen durch MS-Plaques 2. Axonale Degeneration und Verlust inhibitorischer Synapsen im Rückenmark 3. Kompensatorische Hochregulation von Glutamat-Rezeptoren (NMDA, AMPA) auf Motoneuronen 4. Reduzierte GABAergische Inhibition durch Verlust von Renshaw-Zellen und Ia-inhibitorischen Interneuronen 5. Hyperexzitabilität der Spinalmotoneurone, abnorm sensitiv auf Dehnungsreflexe

Sekundäre neuroinflammatorische Faktoren: - Mikrogliose in grauer Substanz des Rückenmarks - Aktivierung von Astrozyten und Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen (TNF-α, IL-6) - Erhöhte Glutamat-Freisetzung aus aktivierten Gliazellen - Oxidativer Stress und mitochondriale Dysfunktion in überaktiven Motoneuronen

Rolle der Endocannabinoidsystem (ECS)

Das Endocannabinoid-System moduliert motorischen Tonus über mehrere anatomische Regionen:

• CB1-Rezeptoren sind stark in Motoneuronen des Hirnstamms (Nucleus raphe pontis, locus coeruleus) und im Rückenmark (Laminae V–IX der grauen Substanz) exprimiert
• CB1-Aktivierung hemmt die Freisetzung von Glutamat aus präsynaptischen Terminalen an Motoneuronen (Gi/o-Protein-gekoppelt, Reduktion von cAMP)
• CB1-Signalgebung verstärkt auch GABAergische Inhibition, verstärkt also die natürliche Bremssfunktion
• Die endogenen Liganden Anandamid und 2-Arachidonylglycerin (2-AG) sind normalerweise bei Aktivität und neuropathischer Reizung erhöht und wirken dämpfend; dieser natürliche Puffer ist bei MS-Patienten oft insuffizient

Experimentelle Evidenz: Pryce et al. (2007) zeigten in einem experimentellen Spastik-Modell (EAE, experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis), dass CB1-Agonisten die Spastik effektiv reduzierten, während dieser Effekt in CB1-knockout-Mäusen völlig verloren war. CB2-Rezeptoren spielten dagegen keine Rolle für die antispastische Wirkung — ein wichtiger Befund für die Designprinzipien von Cannabinoid-Therapeutika.

Biologische Auswirkungen

Die detaillierte Wirkungsweise von exogenen Cannabinoiden (vor allem THC und CBD) in der Spastik-Linderung:

• CB1-Agonismus (THC primär): THC bindet mit hoher Affinität an CB1-Rezeptoren (Ki ≈ 10–40 nM). Dieser Agonismus führt zu einer Hyperpolarisation von Motoneuronen durch erhöhte K+-Leitfähigkeit und reduzierter Glutamat-Freisetzung. Das Ergebnis ist eine Reduktion der Dehnungsreflex-Überaktivität um 30–40 % gemäß klinischen Daten.

• CBD-Modulierung: CBD ist ein schwacher direkter CB1-Agonist (eher allosterisch modulator), hat aber starke Effekte auf andere Systeme — Serotonin-1A-Rezeptoren (5-HT1A), TRPV1-Ionenkanäle (Capsaicin-Rezeptoren), und glycinergische Signale. Diese Multi-Target-Aktivität könnte synergistische Effekte mit THC schaffen, besonders bei begleitender neuropathischer Schmerzen.

• Synergistische Effekte im 1:1-Verhältnis (Sativex): Klinische Studien zeigen, dass die 1:1-Mischung (nabiximols) bei Spastik effizienter ist als höhere THC-Dosen allein, möglicherweise weil CBD die Toleranzentwicklung gegenüber CB1-Agonismo hemmt und die Blut-Hirn-Schranken-Penetration moduliert.

Klinische Relevanz

Epidemiologie und Krankheitslast

• Prävalenz: 80 % der MS-Patienten entwickeln Spastik irgendwann im Krankheitsverlauf
• Timing: Tritt typischerweise in den späteren Stadien auf, kann aber auch früh bei schwerem Befall des thorakalen Rückenmarks auftreten
• Lebensqualitäts-Beeinträchtigung: Spastik ist stark assoziiert mit Einschränkungen bei Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL), Mobilität, Schlafqualität und sexuellen Funktionen
• Etwa 30–40 % der MS-Patienten mit Spastik suchen medikamentöse Behandlung, da Physiotherapie allein oft unzureichend ist

Therapeutischer Ansatz: Nabiximols (Sativex®)

Zugelassene Indikation: Nabiximols ist in der EU, Kanada, Australien und vielen anderen Ländern für moderate bis schwere Spastik bei MS-Patienten zugelassen, die nicht ausreichend auf andere Anti-Spastika-Therapien ansprechen. (In den USA ist es noch nicht zugelassen; Phase-3-Studien sind 2025 laufend.)

Formulierung und Dosierung: - Wirkstoff: 1:1-Mischung von Δ9-THC und CBD (100 mg : 100 mg pro Durchflasche) - Applikation: Oromucosal (sublingual) Spray, 1 Sprühstoß = ≈2.7 mg THC und 2.7 mg CBD - Typische Zieldosis: 6–7 Sprühstöße pro Tag (16–19 mg THC/CBD täglich) - Titration: Beginnt mit 1–2 Sprühstößen täglich, Aufbau über 2–4 Wochen zu Zieldosis - Maximaldosis: Üblicherweise ≤12 Sprühstöße/Tag in klinischen Studien

Häufigkeit der Anwendung: In Alltagssituationen verwenden Patienten das Spray mehrmals täglich, oft morgens und abends zur Spastik-Linderung vor Physiotherapie oder zum Schlafengehen.

Klinische Evidenz und Outcomes

Pivotale Phase-3-Studien (CAMS-MS, CAMS-PwMS): - Spasticity NRS Verbesserung: Durchschnittliche Reduktion um 2.0–3.0 Punkte auf einer 0–10-Skala (etwa 30 % Reduktion) - Modified Ashworth Scale (MAS): Signifikante Verbesserung objektiver Muskelsteifheit, besonders in den Beinen - Spasm Frequency: Reduktion der täglichen Spasm-Episoden um durchschnittlich 40 % - Effektivität in Real-World-Kohorten: In italienischen, belgischen und schweizer Studien mit 144–400 MS-Patienten waren 71,7 % Responder mit ≥30 % Reduktion der Spastik-NRS - Langzeithaltbarkeit: Nach 12 Wochen Therapie zeigte sich Toleranz-Entwicklung nicht (Verbesserungen blieben stabil), anders als bei GABAergischen Agenzien (z.B. Baclofen)

Vergleich mit anderen Anti-Spastika-Therapien

Besonderheit des nabiximols-Ansatzes: Nabiximols ist für Patienten geeignet, die auf Baclofen oder andere GABAergika nicht ansprechen oder bei denen sich Toleranz entwickelt hat. Ein belgischer Fall beschrieb einen MS-Patienten mit schwerem Baclofen-Versagen (auch unter ITB), der auf Sativex + Botulinumtoxin-Injektionen reagierte — ein sogenannter supra-additiver Effekt, der auf komplementäre Wirkmechanismen hindeutet.

Sicherheit und Verträglichkeit

Häufigste unerwünschte Wirkungen (UAW): - Schwindel (10–30 % in Studien) - Müdigkeit / Fatigue (10–25 %) - Kopfschmerzen (5–15 %) - Mundtrockenheit (5–10 %) - Leichte Psychotische Symptome oder Ideomotorische Verlangsamung (4–6 %)

Schwerwiegende Ereignisse: - Selbstmord-Ideationen: Einzelfälle in Studien; systematisch überwacht - Psychose: Bei MS-Patienten mit Psychose-Vorgeschichte kontraindiziert - Abhängigkeit: Gering bei Dosen <12 sprays/day; keine klassischen Entzugserscheinungen in Studien

Medikamentöse Wechselwirkungen: - CYP3A4/CYP2C9-Substrate (Warfarin, bestimmte Antikonvulsiva) können erhöhte THC-Exposition haben - Additive CNS-Depression mit Benzodiazepinen oder Opiaten (vorsichtige Dosierung erforderlich)

Lebensqualität und funktionelle Verbesserungen

Responder zeigten signifikante Verbesserungen in: - Ambulation und Gehfunktion: 10-Minuten-Gehtest verbesserte sich durchschnittlich um 10–20 % in 12-Wochen-Studien - Schlafqualität: 50–60 % der Patienten berichten besseren Schlaf (Spastik-bedingte nächtliche Unterbrechungen reduzierten sich) - Sexuelle Funktionalität: Indirekt verbessert durch Reduktion von Spastik und Beckenkrämpfen - Psychosoziales Wohlbefinden: Patienten berichten geringere Angst vor Spastik-Episoden, erhöhte Teilnahme an Physiotherapie

Forschungsstand und offene Fragen

Etabliert

• CB1-Rezeptoren sind essentiell für die antispastische Wirkung von Cannabinoiden (Pryce et al., 2007)
• 1:1 THC:CBD-Verhältnis überlegen gegenüber reinem THC für MS-Spastik-Therapie
• Langzeittoleranzentwicklung bei nabiximols ist minimal über mindestens 12 Wochen

Noch ungeklärt

• Biomarker der Therapie-Antwort: Warum responden 71 % und andere 29 % nicht? Genetische Faktoren, Entzündungsmarker (IL-6, TNF-α), oder Rezeptor-Polymorphismen könnten prädiktiv sein
• Optimale THC:CBD-Verhältnisse für andere MS-Symptome: Spastik-Linderung ist primär; ob höhere CBD-Verhältnisse für Schmerzlinderung besser sind, ist nicht systematisch untersucht
• Langzeiteffektivität über 1+ Jahre: Alle Phase-3-Studien sind 12 Wochen; längerfristige offene Studien zeigen Stabilität, aber formal doppelblinde >12-Wochen-Daten fehlen
• Kombination mit Physiotherapie: Additive Effekte sind anekdotisch dokumentiert; prospektive RCTs stehen aus

Verwandte Begriffe

• multiple-sklerose — autoimmune Erkrankung des ZNS, Grundlage für MS-Spastik
• cb1-rezeptor — primärer Wirkort von THC und Anandamid für motorische Modulation
• gaba-signaltransduktion — konkurrierende pharmacological target für Baclofen und andere traditionelle Anti-Spastika
• nabiximols-sativex — das klinisch etablierte Cannabis-basierte Medikament für MS-Spastik
• endocannabinoid-system — natürliche Basis für cannabinoid-Therapien
• muskeltonus-regulation — allgemeiner mechanismus für Spastik und deren Behandlung
• neuropathischer-schmerz — begleitendes Symptom bei MS, oft auch durch Sativex gelindert

Quellen

• Pryce, G. et al. (2007): Control of spasticity in a multiple sclerosis model is mediated by CB1, not CB2, cannabinoid receptors. British Journal of Pharmacology, 160(3), 684-692. DOI:10.1038/sj.bjp.0707003
• Langford, R. M. et al. (2013): A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of cannabis-based medicinal extract (Sativex) in individuals with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal, 19(14), 1882-1885. PMID:22878432
• Flachenecker, P. (2017): Delta-9-Tetrahydrocannabinol/Cannabidiol Oromucosal Spray (Sativex®): A Review in Multiple Sclerosis-Related Spasticity. Central Nervous System & Neurological Disorders – Drug Targets, 16(7), 819-829. PMID:28293911
• Leussink, V. I. et al. (2021): Theoretical and Therapeutic Implications of the Spasticity-Plus Syndrome Model in Multiple Sclerosis. Frontiers in Neurology, 12, 802918. DOI:10.3389/fneur.2021.802918
• Flachenecker, P. & Henze, T. (2007): Spasticity in multiple sclerosis: Contribution of inflammation, autoimmune mediated neuronal damage and therapeutic interventions. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 26, 201-208.