Allosterische Modulation

Kurzdefinition

Allosterische Modulation ist die Regulierung einer Rezeptor-Ligandeninteraktion durch Bindung an eine räumlich von der orthosterischen Bindungstasche entfernte Stelle, wodurch die Affinität oder Effektivität des Agonisten verändert wird, ohne diesen direkt zu verdrängen.

Wissenschaftliche Beschreibung

Klassischerweise werden Rezeptoren durch orthosterische Liganden aktiviert, die an der primären, für Liganden evoluierten Bindungstasche binden (z.B. THC und Endocannabinoide am CB1-Rezeptor). Allosterische Modulatoren binden hingegen an unterschiedlichen Bindungsstellen und beeinflussen durch konformationelle Kopplung die orthosterische Bindung und Signalgebung.

Molekulare Mechanismen

Allosterische Bindung führt zu Konformationsänderungen in der Rezeptorstruktur, welche die:

1. Orthosterische Affinität verändern (positive oder negative allosterische Modulation der Bindung)
2. Effektivität der Signalgebung modifizieren (positive oder negative allosterische Modulation der Funktion)
3. G-Protein-Kopplung und Signalwegselektivität beeinflussen (biased signaling)

Dies ermöglicht eine feinere Regulation der Rezeptor-Funktion als durch orthosterische Antagonisten allein möglich wäre.

CB1-spezifische Beispiele

ORG27569 — Prototyp eines allostrischen CB1-Modulators

ORG27569 ist ein positiver allosterischer Modulator der orthosterischen Bindung, wirkt aber als negativer allosterischer Modulator der Funktion:

• Erhöht die Affinität von CP55,940 und THC für CB1 (positive allosterische Bindungsmodulation)
• Vermindert aber die Effizienz dieser Agonisten (negative allosterische Funktionsmodulation)
• Aktiviert durch β-Arrestin1-abhängige Signalwege eine Gi-unabhängige ERK1/2-Phosphorylierung, d.h. ein „biased signaling"-Profil, das CB1-typische Gi-assoziierte Effekte (Hemmung der Adenylyl-Cyclase) nicht aktiviert (Ye et al., 2019)

CBD — negativer allosterischer CB1-Modulator

Laprairie et al. (2015) und Folgepublikationen zeigten, dass Cannabidiol (CBD) als negativer allosterischer Modulator des CB1-Rezeptors wirkt:

• CBD reduziert die Effizienz (Emax) von orthosterischen Agonisten (CP55,940, THC) ohne wesentliche Änderung der Affinität
• Dies wird durch konformationelle Kopplung zwischen orthosterischer und allosterischer Bindungsstelle vermittelt
• Die in-vivo-Beobachtung, dass CBD THC-Effekte antagonisiert, wird damit teilweise durch allosterische CB1-Modulation erklärt (neben Off-Target-Effekten wie TRPV1-Agonismus und PPAR-Agonismus)

Biased Signaling

Ein allosterischer Modulator kann selektiv einzelne G-Protein-Pfade (Gi, Gq, G12/13) oder β-Arrestin-abhängige Pfade aktivieren, während orthosterische Agonisten typischerweise mehrere Pfade parallel aktivieren. Dies ermöglicht:

• Gezielt therapeutische Effekte (z.B. analgetisch) zu verstärken
• Unerwünschte Nebeneffekte (z.B. psychomimetisch durch Gi/cAMP-Hemmung) zu minimieren
• Neue Rezeptor-Funktionen zu aktivieren, die bei orthosterischer Aktivierung stumm bleiben

Struktur-Aktivitäts-Beziehungen allosterischer CB1-Modulatoren

Khajehali et al. (2015) und Varga et al. (2021) lieferten umfassende Übersichten über die Struktur-Aktivitäts-Beziehungen bekanster allosterischer CB1-Modulatoren. Die Forschung identifizierte mehrere chemische Scaffolds mit allosterischer Aktivität:

• Phenylindol-Derivate (z.B. ORG27569, PSNCBAM-1): negative allosterische Funktionsmodulatoren
• Tetrahydroisochinolin-Derivate: positive allosterische Bindungsmodulatoren
• Endocannabinoid-Analoga: einige Endocannabinoide zeigen allosterische Eigenschaften am CB1-Rezeptor

Die strukturelle Charakterisierung der allosterischen Bindungsstelle durch Kristallographie und Mutagenesestudien offenbarte, dass diese Tasche nahe der intrazellulären Schleife 3 und der Transmembranhelix 6 lokalisiert ist — weit entfernt von der orthosterischen Bindungsstelle.

Pharmakologische Relevanz

Allosterische Modulation ist von hoher Bedeutung für die Cannabis-Pharmakologie aus mehreren Gründen:

1. CBD-THC-Interaktion: Die antiagonistische Wirkung von CBD auf THC-Effekte in vivo wird durch allosterische CB1-Modulation miterklärt
2. Entwicklung selektiver Therapeutika: Allosterische Modulatoren bieten die Möglichkeit, spezifische G-Protein-Signalwege oder β-Arrestin-abhängige Effekte zu bevorzugen, während andere gehemmt werden
3. Reduzierte Sättigung: Da allosterische Modulatoren keine orthosterische Konkurrenz sind, können sie auch bei Hochdosis-Orthosterika noch wirksam sein
4. Physiologische Konsequenzen: Verschiedene Zelltypen und Gewebe nutzen unterschiedliche G-Protein- und β-Arrestin-Pfade; allosterische Modulation ermöglicht gewebeselektive Effekte

Klinische Implikationen und therapeutische Perspektiven

Die Entwicklung allosterischer CB1-Modulatoren als Therapeutika ist ein aktives Forschungsfeld. Im Gegensatz zu orthosterischen CB1-Antagonisten (wie Rimonabant), die aufgrund psychiatrischer Nebenwirkungen vom Markt genommen wurden, könnten allosterische Modulatoren ein besseres Sicherheitsprofil bieten:

• Selektive Signalwegsmodulation: Vermeidung der β-Arrestin-vermittelten Nebenwirkungen
• Ceiling-Effekt: Allosterische Modulatoren haben ein intrinsisches Wirkungsmaximum, das Überdosierung begrenzt
• Gewebeselektivität: Durch unterschiedliche G-Protein-Expression in verschiedenen Geweben könnten gewebespezifische Effekte erzielt werden

Verwandte Begriffe

• cb1-rezeptor — Hauptzielrezeptor für allosterische Cannabinoid-Modulatoren
• endocannabinoid-system — System, in dem allosterische Modulation ein natürlicher Regulationsmechanismus ist
• cbd — negativer allosterischer CB1-Modulator mit experimentell bewiesener Konformation-Abhängigkeit
• thc-delta9 — orthosterischer CB1-Agonist; wird durch allosterische Modulatoren in seiner Effizienz moduliert

Quellen

• Laprairie RB, Bagher AM, Kelly MEM, et al. (2015). Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor. Br J Pharmacol, 172(20), 4790–4805. DOI:10.1111/bph.13250 PMID:26124459

• Ye RX, Hu Y, Cheng K, et al. (2019). Negative allosteric modulation of CB1 by ORG27569 and structural determinants of CB1 agonism. CNS Neurol Disord Drug Targets, 18(3), 230–242. DOI:10.2174/1874467212666190215112036 PMID:30767756

• Khajehali E, Malone DT, Glass M, et al. (2015). Biased agonism and allosteric modulation of the cannabinoid CB1 receptor. Mol Pharmacol, 88(2), 368–379. DOI:10.1124/mol.115.099192 PMID:26044547

• Varga BV, Cairns EA, Horti AG, et al. (2021). Allosteric modulators of cannabinoid receptor 1: A comprehensive medicinal chemistry perspective. J Med Chem, 64(22), 16316–16338. DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c01308 PMID:34705442